原标题：牙髓干细胞：在疾病治疗方面的临床潜力

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撰文：Cel Z

来源：细胞快讯

最近，日本大阪牙科大学在《国际分子科学杂志》发表了一篇探讨「牙髓干细胞治疗各种系统性疾病的临床潜力及进展」的报告。

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牙髓干细胞的临床潜力

牙髓干细胞，是具有多能分化和自我更新能力的间充质干细胞，最早从恒牙牙髓中分离出来，来自孩子脱落的乳牙也可以分离出牙髓干细胞。

牙髓干细胞，具有自我更新和多向分化的能力，且易于获得、可通过无创性常规临床操作分离、伦理问题较少，与典型的骨髓间充质干细胞相比，无论是再生潜能还是增殖能力均较高，被认为是极具临床使用前景的干细胞来源。

通过这篇报告我们可以了解到，除了牙科疾病，牙髓干细胞对其他系统疾病同样拥有潜在的应用价值。

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牙髓干细胞临床应用展望

这些最新的研究结果，为牙髓干细胞的未来临床应用提供了全新的见解。

牙髓为临床提供了潜在的干细胞资源，有益于各种系统性疾病的细胞治疗，拥有为再生医学提供强大工具的潜力。

目前，牙髓干细胞可以利用自然脱落的乳牙来获取，通过专业的技术分离扩增，并长期保存在深低温环境。这无疑将推动牙髓干细胞临床应用的多元化发展。

修复牙髓和牙本质

临床上常见牙髓炎、根尖病变或外伤等原因使得年轻恒牙的牙根继续发育受阻，寿命减损。牙髓再生旨在通过牙髓干细胞分化为成牙本质细胞和血管内皮细胞，形成新生牙本质、血管及神经，促进牙髓活力恢复及牙根的继续发育【1】。

研究证实，在体内，牙髓干细胞不仅可存活、增殖并形成牙本质样结构，还可分化为成牙本质细胞和血管内皮细胞，前者可形成管状牙本质，后者可形成和宿主脉管相连的功能性血管。

在牙髓干细胞胶原支架复合体中添加碱性成纤维细胞生长因子，移植入大鼠背部，观察到牙髓样细胞及血管的再生。研究发现在龋齿根管治疗后，将牙髓干细胞用于牙髓再生的效果更好。

修复骨组织

牙髓干细胞与颌面骨、颅骨皆起源于神经嵴，对于颌面骨、颅骨缺损修复是一个合适的干细胞源。

将牙髓干细胞与胶原膜黏合，移植入全层颅骨缺损的非免疫缺陷大鼠，观察到颅骨缺损的修复。聚合酶链反应扩增发现新生成的骨细胞含有人类DNA， 表示颅骨的修复源于牙髓干细胞【2】。

研究证明，分离提取牙髓干细胞，扩增后黏附于胶原蛋白海绵支架，填充于由于骨吸收造成的自体下颌骨的骨缺损处，3个月后临床、X射线及组织学检测表明骨组织完全再生，1年后再生骨组织功能达到最佳，表示牙髓干细胞可以完全恢复人类下颌骨缺损【2】。

修复神经组织

作为来源于神经嵴细胞的牙髓干细胞，已被证明能表达多种神经细胞标志物，相对于其他类型的干细胞，其具有更加明显的神经分化能力。

2011 年有科学家称，通过移植未分化人脱落乳牙干细胞能够促进急性脊髓损伤大鼠功能恢复，移植的牙髓干细胞向神经元细胞及胶质细胞分化及增殖。

研究人员发现移植牙髓干细胞能够通过多重神经再生机制，促进横断性脊髓损伤鼠的后肢运动功能的恢复【3】，并且效果优于骨髓间充质干细胞和成纤维细胞移植。

此外，牙髓干细胞也可用于周围神经系统病变的治疗。牙髓干细胞局部用于鼠坐骨神经离断处，可增加轴突密度和有髓鞘神经纤维的数量，促进坐骨神经功能恢复，减少肌肉萎缩。

改善循环系统功能

将牙髓干细胞注入心肌梗死裸大鼠模型内，牙髓干细胞通过分泌多种促血管生成与抗凋亡因子，促进生成新的血管和心肌细胞。实验组大鼠心前壁增厚，梗死面积减小，心脏功能改善并有新血管生成。

研究证实，将牙髓干细胞移植入后肢缺血小鼠模型，通过表达促血管生成因子如血管内皮生长因子，促进毛细血管的生成。

在其他组织中的修复

将牙髓干细胞注射入骨骼肌缺损小鼠模型中，发现有肌肉再生的现象。牙髓干细胞可以改善肌营养不良症状。

牙髓干细胞可重建兔眼角膜缺损处的角膜上皮表面，改善角膜透明度。

在鼠纤维化肝脏中，牙髓干细胞可替代受损肝细胞，发挥抗纤维化、抗炎作用，促进肝功能的恢复。

牙髓干细胞可以逆转糖尿病属的疾病症状，并促进鼠正常血糖含量的恢复。

将牙髓干细胞移植入裸鼠全层皮肤缺损伤口组织，结果皮肤组织加速愈合，缺损区域有人类 Ⅰ型胶原的形成。

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牙髓干细胞在国内发展

首都医科大学共同申报的“人牙髓间充质干细胞注射液”（受理号：CXSL），于2020年8月14日获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可。

这是中国首个用于慢性牙周炎的间充质干细胞治疗药物，也是国内首个牙源间充质干细胞药物，该临床默示许可标志着“人牙髓间充质干细胞”作为药物在慢性牙周炎治疗领域正式步入了临床探索阶段。

慢性牙周炎发病率约90%，是造成我国成年人丧失牙齿的首位原因，且与全身疾病如心脑血管疾病、糖尿病、慢阻肺等密切相关。慢性牙周炎治疗的理想目标是牙周组织（牙槽骨、牙周膜、牙骨质、牙龈）的再生，然而目前临床常规治疗方法如刮治、洁治及牙龈翻瓣术等均难以获得牙周组织再生效果，为攻克这一技术难题，吴祖泽院士和首都医科大学王松灵院士自2011年开始，共同领衔研发了干细胞新药“人牙髓间充质干细胞注射液”，旨在慢性牙周炎治疗和牙周组织再生领域取得创新突破。

“人牙髓间充质干细胞注射液”中有效成分是人牙髓间充质干细胞，取自健康志愿者拔除的智齿或正畸牙的牙髓腔，具有较强的组织再生和免疫调节等生物学及免疫学特性；该药物治疗方式为局部注射操作，相对微创，简便；局部注射后人牙髓间充质干细胞局限在牙周组织中发挥其生物学及免疫学特性，促进牙周组织的再生和修复。

临床前牙周炎骨缺损模型药效研究显示人牙髓间充质干细胞具有良好的修复牙周骨缺损效果；临床前药学和安全性评价显示人牙髓间充质干细胞注射液制剂安全、质量可控；前期已开展的18例非注册临床研究结果显示人体给药安全、有效，支持该干细胞药物后续开展系统的临床试验研究。

基于该干细胞新药的 “异体人牙髓干细胞治疗慢性牙周炎”临床研究项目于2019年10月通过国家卫健委干细胞临床研究项目备案，2020年1月在首都医科大学附属北京口腔医院正式启动，现已完成招募入组受试者10例，临床治疗未见不良反应。

目前国际上尚无治疗慢性牙周炎的干细胞药物上市。此次首都医科大学申报的“人牙髓间充质干细胞注射液”新药临床试验获批，将揭开干细胞治疗慢性牙周炎的新篇章，有望为人类慢性牙周炎的再生治疗提供新的治疗药物和方法。